详细了解抗菌肽(AMP)的作用机制对于在设计全新的AMP治疗法至关重要。多项科学研究强调了两种主要的AMP作用机制：膜破坏和免疫调节。但是，并不意味着AMP没有采用其他作用机制。比如，糖肽万古霉素主要是通过抑制细胞壁肽聚糖的聚合和交联而并不是破坏细菌细胞膜来起到作用。

膜破坏

其作用机制涉及到膜破坏的AMP一般依赖于宿主和病原体膜的不同组合而成来赋予选择性。哺乳动物细胞表面层主要是由带中性电荷的磷脂组合而成，如鞘脂或磷脂酰胆碱。而另一方面，绝大部分细菌膜由带负电荷的磷脂组合而成，比如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)和心磷脂。除此之外，围绕革兰氏阳性菌细胞膜的肽聚糖细胞壁中含有大量的带负电荷的磷壁酸，而革兰氏阴性菌外膜的外叶主要是由带负电荷的脂多糖(LPS)组合而成。在这类情况下，一部分AMP能够选择性地靶向治疗癌细胞而并不是正常的哺乳动物细胞，这也说明了膜成分对AMP选择性的重要性。

与细菌膜不同，哺乳类动物膜里面含有不带电荷的类固醇胆固醇，这将会降低了它们之间的流动性。这种降低的流动性与减少一般是由AMP引起的膜重新排列有关。细菌表面层的整体负电荷有可能是绝大多数AMP的阳离子性质的原因，这类AMP已进化为一种针对细菌的防御机制。所产生的静电吸引力有利于促进最初的肽结合。已经表明，将AMP的正电荷降到某一个阀值以下还可以显着降低活性。但是，虽然增加正电荷通常都会提高抗菌活性，但过高的电荷会导致脱靶毒性增加。增加的电荷密度被认为是增强了水和AMP相互之间的相互作用，稳定了初始结合事件之后由AMP形成的跨膜孔亲水表面层。但是，许多AMP是阴离子型的，在这样的情况下，对带负电荷的膜的静电吸引乍看似乎并不是一种可行的机制。

一旦AMP与膜结合，它能通过三种主要机制发挥出膜破坏活性：桶形、环形或地毯。在“barrel-stave”模型中，当达到(一般是α-螺旋)肽的阀值浓度时，束形成并作为孔插入膜中。作为“板条”的肽被定向，使得极性残基面向于孔内部，疏水残基面向于外部，同时保证单个肽相互之间的横向相互作用。“环形”模型类似于“桶形”模型，是因为形成了一个孔，但肽并不是跨越膜，而是诱导膜局部变薄和弯折，导致膜破裂。最后，在“地毯”模型中，肽覆盖膜表面层，破坏其数据完整性并最终导致膜分散成被AMP隔离的颗粒。这个后期阶段有时候又被称为“洗涤剂”模型。

膜破坏造成细胞死亡的方式很有可能会有所不同。膜破裂最终也会导致重要化学梯度方向的消散，比如质子或金属离子的化学梯度方向。因为渗透压，离子梯度方向的变化也会导致水流入细胞，进而导致膨胀并最终破裂。非膜破坏肽一般会严重影响重要的细胞内通路。AMP也可以通过降低细胞进入屏障，进一步促进抗生素到达其细胞内靶标，或者通过作用于其它靶标。

免疫调节活性

了通过膜破坏或抑制重要的细胞内过程可以直接杀死微生物外，很多AMP还能够和宿主人体免疫系统相互作用以调整其炎症反应。

为了应对感染，身体会识别与人体细胞无关的分子。这些分子标记被称作病原体相关的分子模式(PAMP)和危险相关的分子模式(DAMP)。第一类包含来自于微生物分子，第二类与受损或受压的人体细胞有关。PAMP和DAMP一般由来自于先天免疫各种细胞的称为模式识别受体(PRR)的受体检测。当PRR检测到PAMPs/DAMPs时，各种信号通路被激活，造成炎症反应。在炎症期间，血管扩张和流向感染/损伤部位的血流量增加使吞噬白细胞计数(中性粒细胞、吞噬细胞等)和补体系统中的重要组成部分，以蜂拥该区域并抵抗入侵的病原体和/或开始修复过程。反应一般是立即的、非特异的而且受到严格控制。炎症反应期间的细胞内信号传导非常复杂，涉及到很多种信号通路，最终导致适应性免疫反应的激活。如果一旦感染得到解决，炎症也会减少，循环白细胞计数的数量会恢复正常基础水平。

开发免疫调节肽作为治疗剂最有挑战的方面之一就是破译肽与人体免疫系统之间的相互作用。到现在为止，很多研究都集中在鉴定天然肽以及其变体作为抗菌剂，及其抗内毒素治疗药物。


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